Die richtige Dosis macht den Unterschied!

Wirksamkeit und Toxizität von Arzneistoffen hängen stark von den am Zielort und anderen Stellen im Körper erreichten Konzentrationen ab. Weil die Arzneistoffkonzentration an den Zielorten meist nicht gemessen werden kann (eine Ausnahme bilden Arzneistoffe, welche im Blut wirksam sind), werden Arzneistoffkonzentrationen in Körperflüssigkeiten wie Blut, Plasma oder Serum als Surrogat für die Gewebskonzentration bestimmt. Für viele Arzneistoffe ist der therapeutische Bereich bekannt: die obere Grenze des therapeutischen Bereichs entspricht der Serum-, Plasma- oder Blutkonzentration, bei welcher eine nicht tolerable Toxizität auftritt und die untere Grenze der Konzentration, bei der die Wirkung eintritt. Die Kunst des Dosierens besteht nun darin, in einem bestimmten Patienten den therapeutischen Bereich in der gewünschten Zeit zu erreichen und in diesem Bereich zu halten.

Wie in der Figur gezeigt (von Crettol S et al. Clin Pharmacol Ther 2014; 95: 254-7) hängt die Dosierung von Arzneistoffen zur Erreichung des therapeutischen Bereichs von den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneistoffes, von genetischen und persönlichen Faktoren des Patienten sowie von Umweltfaktoren ab. Dies bedeutet, dass die Dosierung von Patient zu Patient verschieden sein kann – die Dosierung muss individualisiert werden.

Ja! Da die entsprechenden Gene (allenfalls mit Mutationen) vererbt werden und deshalb während des ganzen Lebens konstant bleiben, müssen sie nur ein Mal bestimmt werden. Synlab bietet verschiedene Panels mit pharmakogenetischen Untersuchungen an. MyPGx ist ein grosses pharmakogenetisches Panel, welches die Untersuchung der wichtigsten Polymorphismen (Mutationen) von 32 Enzymen oder Transportern beinhaltet, welche für die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Arzneistoffen relevant sind. Daneben werden auch kleinere Panels und Einzelbestimmungen angeboten.

Nach Beginn einer Pharmakotherapie mit einem kritischen Arzneistoff (ein Arzneistoff mit einem engen therapeutischen Bereich und relevanter Toxizität) kann für bestimmte Arzneistoffe die Konzentration im Blut, Plasma oder Serum gemessen und aufgrund der gemessenen Konzentration allenfalls die Dosierung adaptiert werden. Dies ist der Fall z.B. für Antiepileptika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antimykotika, Antibiotika, Immunsuppressiva und bestimmte kardiovaskuläre Arzneistoffe. Synlab bietet die Analyse verschiedener Arzneistoffe an sowie Aktenkonsultationen im Fall schwer interpretierbarer Ergebnisse.

Im Gegensatz zum genetischen Profil, welches ein Leben lang konstant bleibt, können sich bestimmte persönliche und v.a. Umweltfaktoren ändern, was die Pharmakokinetik und Wirkung von Arzneistoffen beeinflussen kann. Phänotypisierung, d.h. die Bestimmung der Aktivität bestimmter Enzyme und/oder Transporter, welche Arzneistoffmetabolismus und/oder Verteilung beeinflussen, wird v.a. dann durchgeführt, wenn zwischen dem Genotyp und der gemessenen Arzneistoffkonzentration eine Diskrepanz besteht.

Zur Phänotypisierung werden kleine Mengen von Arzneistoffen verabreicht, welche für bestimmte Enzyme und/oder Transporter spezifisch sind. Der Phänotyp hängt nicht nur von genetischen, sondern auch von Umweltfaktoren ab. Die Kombination von Geno- und Phänotypisierung ist deshalb sehr wertvoll zur Abklärung von unerwünschten Wirkungen und zur Steuerung komplizierter Therapien. Synlab bietet momentan Phänotypisierungen nicht im eigenen Labor an, kann sie aber vermitteln.

Idealerweise sollten Genotypisierung, therapeutic drug monitoring und Phänotypisierung zur Steuerung komplizierter und eingreifender Pharmakotherapien vorhanden sein. Zusätzlich braucht es die engmaschige klinische Überwachung der Patienten mit solchen Therapien. In der Zukunft sollte es möglich sein, zusätzlich auch ambulante klinisch pharmakologische Konsultationen anzubieten..